Si è avvicinata all'heavy metal nei primi anni novanta grazie all'incontro con Marco Coti Zelati, bassista dei Lacuna Coil, partecipando alla band come voce di supporto al cantante Andrea Ferro, poi come cantante principale insieme allo stesso Ferro.
Nel 2004 ha cantato il brano I'm That con Franco Battiato, nel disco X Stratagemmi, ed è apparsa nel video live e nell'omonimo album Un soffio al cuore di natura elettrica, sempre di Battiato, del 2005. Dal 2006 partecipa al progetto musicale e umanitario Rezophonic in favore della costruzione di pozzi d'acqua in Kenya in collaborazione con Amref (un pozzo costruito in Kajado porta il suo nome in segno di gratitudine); insieme a lei sono presenti, tra gli altri, Mario Riso, Giuliano dei Negramaro, Jovanotti, Francesco de Le Vibrazioni, Pino Scotto e i Bluvertigo. Assieme al progetto Rezophonic, nel 2008 Cristina Scabbia ha cantato ospite con L'Aura nel brano Basta! in occasione della 58ª edizione del Festival di Sanremo.
Nel 2007 ha duettato con Dave Mustaine nella nuova versione di À tout le monde, inclusa nel disco dei Megadeth United Abominations. Nello stesso anno ha cantato in S.O.S. (Anything but Love), presente nell'album Worlds Collide degli Apocalyptica.
Nel 2008 ha collaborato con gli Alter Bridge per la reincisione di Watch Over You.
Nel 2013 ha collaborato con gli Ayreon interpretando il ruolo della madre nell'album The Theory of Everything.
Nel 2017 è stata coinvolta da Tarja Turunen nella registrazione di una cover di Feliz Navidad, collaborazione discografica a stampo benefico; assieme a loro hanno cantato anche Simone Simons, Floor Jansen, Sharon den Adel, Hansi Kürsch, Michael Monroe, Elize Ryd, Timo Kotipelto, Joe Lynn Turner, Doro Pesch, Tony Kakko e Marko Saaresto. Il singolo è stato pubblicato l'8 dicembre e tutti i suoi ricavati sono andati in beneficenza a favore degli sfollati di Bermuda, isola caraibica devastata dall'Uragano Irma. L'etichetta discografica earMUSIC si è inoltre impegnata a raddoppiare la cifra raggiunta.
Nel 2018 partecipa in veste di giudice alla quinta edizione di The Voice of Italy, insieme a J-Ax, Francesco Renga e Al Bano.
Un evento dedicato a tutto il mondo del soldatino, a partire dalle origini del collezionismo in Italia fino ai giorni nostri.